14 décembre 2017

« Sens dessus-dessous ». Avec Credelio°, Elanco veut « mettre le marché des APE sens dessus-dessous ». Cette nouvelle gamme de comprimés antipuces et antiques pour chiens à base d'une isoxazoline — la quatrième sur le marché français — présente en effet des caractéristiques qui la différencient de ses trois principaux concurrents : le fluralaner Bravecto° (MSD), l'afoxolaner Nexgard° (Boehringer) et le sarolaner Simparica° (Zoetis).

Credelio° présente une rémanence d'au moins un mois : au minimum 35 jours contre les puces et 37 jours contre les tiques selon son RCP (résumé officiel des caractéristiques du produit). Il s'agit donc d'un comprimé recommandé en prise mensuelle, même si la durée d'action est d'au moins cinq semaines.

Un seul énantiomère est actif

Dans la nouvelle famille des isoxazolines, tous les composés présentent un carbone asymétrique. Ils sont donc habituellement constitués du mélange racémique de deux énantiomères. Pour Credelio°, seul l'énantiomère actif, le lotilaner, est synthétisé pour entrer dans la formulation des comprimés Credelio°. Cette isoxazoline a ainsi été sélectionnée parmi plus de 400 composés de cette nouvelle famille, à la fois sur des critères d'efficacité et d'innocuité. À défaut d'être le premier composé développé dans cette famille, Elanco croit avoir fait le meilleur choix avec le lotilaner. Le nom de marque Credelio° vient d'ailleurs du verbe italien credere (« croire » ou « espérer » en français) et « io credo », « je crois ».

C'est pourquoi Elanco investit dans de nouveaux développements autour du lotilaner. Dans un premier temps, la gamme devrait déjà s'agrandir avec des indications chez les chats. Aujourd'hui, le seul APE en comprimé pour les chats reste les comprimés antipuces Comfortis° à base de spinosad. À plus long terme, le lotilaner pourrait aussi apporter à l'avenir la valence APE à des comprimés endectocides.

Petit, très petit et très appétent… même pour les plus petits

Référencée en centrale, la gamme des comprimés Credelio° comprend quatre dosages et cinq présentations. L'Agence européenne du médicament (EMA) a validé l'appétence de ces comprimés qu'elle qualifie de « à croquer ». Avec un arôme viande séchée, les comprimés présentés dans la main ou la gamelle sont pris spontanément en moins de deux minutes dans 80 % des prises dans une étude terrain sur 180 chiens (et 540 prises). Dans plus de 99 % des prises, le comprimé a pu être facilement administré, par exemple à travers une administration directe dans la bouche dans les 20 % des cas où le comprimé n'avait pas été avalé spontanément en moins de deux minutes.

Pour faciliter l'observance, ces comprimés Credelio sont aussi très petits : trois fois plus petits que ceux de Nexgard° et même cinq fois plus petits que Bravecto°. Dans l'essai terrain, l'observance a ainsi été bonne même sur les chiens des petites races réputées plus difficiles pour la prise des comprimés.

En outre, la biodisponibilité est de 82 % avec un repas (ou jusqu'à 30 minutes après le repas) et de 24 % chez le chien à jeun. La prise est donc recommandée avec un repas (ou dans la demi-heure qui suit). Le pic plasmatique (± 3600 ng/ml) est obtenu en 2 heures, ce qui explique la rapidité d'action. La demi-vie d'élimination est d'environ 30 jours. Elle est plus courte chez les chiots. L'élimination est principalement biliaire (sous forme inchangée dans les fèces).

Profil pharmacocinétique du lotilaner chez les chiens

Vite, très vite contre les puces et… même les tiques

Par rapport aux trois gammes concurrentes à base d'isoxazolines (Bravecto°, Nexgard°, Simparica°) et a fortiori aux autres APE en spot-on, le point fort de cette gamme est sa rapidité d'action. Un effet létal est observé en moins de 4 heures contre les puces et les tiques. Ainsi plus de 95 % de puces sont tuées en moins de 4 heures pendant les 35 jours de rémanence. Pour les puces déjà présentes au moment de la première prise, ce délai est allongé de deux heures ce qui correspond au temps nécessaire pour une résorption orale complète (Cmax) du lotilaner.

Rapidité d'action comparée entre les comprimés à base d'isoxazolines

Contre les tiques (Dermacentor reticulatus, Ixodes ricinus et hexagonus, Rhipicephalus sanguineus), la rémanence est de 37 jours avec presque toujours 100 % des tiques tuées en 48 heures lors d'infestation expérimentale à 35 jours. La rapidité d'action acaricide se manifeste alors par une action létale qui débute aussi dans les quatre heures après la prise du comprimé contre les tiques I. ricinus et R. sanguineus déjà présentes à J0 (jour de la prise des comprimés). Les essais ont été conduits avec la tique Ixodes ricinus qui apparaissait comme la moins sensible. Pourtant, plus de 98 % des tiques I. ricinus présentes sur le chien avant la prise sont tuées en 8 heures. Pendant la période de rémanence, entre 63 et 85 % des tiques I. ricinus sont tuées en 8 heures et entre 82 % et 95 dans les 12 heures. Plus de 90 % des tiques R. sanguineus sont tuées dans les 12 heures suivant la prise du comprimé Credelio°. Cette rapidité d'action peut être importante pour éviter la transmission de maladies vectorielles. Car les tiques ne transmettent la babésiose qu'à la fin de leur repas sanguin (soit 48 heures après la fixation).

Fort, très fort, la dose de 20 à 43 mg/kg

La posologie minimale retenue — 20 mg/kg — s'appuie au départ sur des analyses PK/PD (pharmacocinétique / pharmacodynamie) en se basant sur les tiques les moins sensibles au lotilaner : Ixodes ricinus et R. sanguineus. Ainsi, une dose de 20 mg/kg permet de maintenir des concentrations plasmatiques efficaces (> 90 % d'efficacité contre les tiques) pendant au moins 30 jours. En pratique, les doses recommandées en fonction du dosage des comprimés et des poids des chiens s'échelonnent entre 20 et 43 mg/kg.

Contre les puces, plus sensibles que les tiques au lotilaner, la dose de 4,5 mg/kg aurait déjà été suffisante pour tuer 95 % des puces pendant au moins 30 jours. En d'autres termes, la posologie minimale de 20 mg/kg est donc déjà plus de quatre fois plus forte que celle estimée dans un modèle PK/PD pour assurer une rémanence de 30 jours contre les puces.

L'efficacité de cette dose de 20 mg/kg a ensuite été confirmée par de très nombreux essais en infestations expérimentales, dont ceux réalisés pour évaluer la rapidité d'action et la rémanence, ainsi que par des essais cliniques terrain. En Europe, les trois essais terrain ont été réalisés en comparaison avec le fipronil (± méthoprène). Dans ces essais, Credelio° a toujours présenté des taux d'efficacité supérieurs à 99 % contre les puces et les tiques. Le fipronil obtient des taux d'efficacité inférieurs à Credelio° selon le rapport public d'évaluation de l'Agence européenne du médicament.

Aux USA, un essai terrain a comparé l'efficacité contre les puces de Credelio° versus Nexgard° pendant trois mois (J30, J60 et J90). Selon cette étude, les résultats sont toujours favorables à Credelio° (voir ce lien). Les écarts d'efficacité entre les deux isoxazolines apparaissent plus élevés, parfois significatifs, en pourcentage de chiens sans aucune puce un mois après chaque prise (voir le tableau ci-dessous).

Résultats de l'essai terrain Credelio° versus Nexgard° aux USA

« Aucun effet indésirable connu » n'est mentionné dans le RCP, y compris sur les chiots âgés de deux mois dans des études de tolérance jusqu'à cinq fois la dose mensuelle recommandée pendant huit mois consécutifs.

Malin, prix très malin pour les chiens de 11 à 22 kg

Credelio° est commercialisé en boîte de trois comprimés dans quatre dosages permettant de traiter les chiens entre 1,3 et 22 kg par un seul comprimé à des tarifs centrales similaires à ceux de ces concurrents (voir le tableau ci-dessous). Pour les chiens XXL (de 23 à 45 kg), deux comprimés du plus fort dosage à 450 mg sont requis. Une boîte de six comprimés à 450 mg est donc commercialisée à un tarif centrale de seulement 17 % supérieur à celui est de la boîte de trois comprimés pour permettre de traiter les chiens de plus 23 kg à un coût proche de ceux de ses concurrents. Mais ce tarif centrale de la boîte de six comprimés permet aussi de traiter un chien de 11 à 22 kg pour un coût mensuel de 40 % inférieur à celui de la boîte de trois comprimés. Sur ce segment de marché des chiens pesant entre 11 et 22 kg, qui en nombre de chiens est le plus important (28 % des chiens), ce prix « malin » de la boîte de six comprimés permet donc au vétérinaire d'adapter sa stratégie commerciale. Il peut, pour un chien de 11 à 22 kg, soit décider de conserver la même marge et donc de baisser le prix de vente public par comprimé pour le rendre beaucoup plus attractif sur ce segment de marché. Ou, il peut choisir d'augmenter sa marge avant pour conserver une légère progression du prix avec le poids du chien dans la tranche 11-22 kg. Comme pour tous les nouveaux principes actifs, ces comprimés ne peuvent être vendus que sur prescription vétérinaire.

Présentations et tarif HT centrale de la gamme Credelio°

Made in France pour l'Europe et le monde

Credelio° est aussi un comprimé tricolore. La France est le premier pays du monde à lancer cette gamme avant d'autres pays européens, et avant les USA. Surtout, il est fabriqué en Alsace dans l'usine d'Huningue, non seulement pour la France et l'Europe, mais aussi à terme pour les USA et les autres pays du monde. Cette usine fabrique déjà les comprimés Milbemax°, Fortekor°, Onsior, Clomicalm°… 

Pourquoi lancer en plein hiver…

Elanco a choisi de lancer Credelio° dès qu'il a été disponible, même si cela conduit à lancer cet APE en hiver à une période où les chiens sont moins souvent traités. À la conférence de presse de lancement, Marie-Christine Cadiergues, du service de dermatologie de l'école vétérinaire de Toulouse, a donc rappelé que ni les puces ni les tiques ne meurent en hiver.

Les chiens vivant dans des habitations bien chauffées, les puces y poursuivent leur cycle, même s'il est un peu ralenti. En été, à la température idéale pour la puce de 27 °C, son cycle dure environ 2 semaines. En hiver, dans les habitations chauffées à 19 °C, sa durée est allongée à un mois. Cela nécessite toujours de traiter tous les mois pour prévenir les réinfestations.

La situation est évidemment différente pour les tiques. Pour Marie-Christine Cadiergues, le risque de contracter une tique à l'extérieur des habitations est maintenu en hiver, notamment lors belles journées de soleil hivernal propices aux balades à l'extérieur ou dans les bois. Elle répète donc que « l'hiver n'est pas hostile aux parasites » et recommande toujours d'inspecter le chien au retour d'une balade quelle que soit la saison.

Comparaison des caractéristiques RCP des comprimés APE pour chiens à base d'isoxazolines