10 janvier 2019

Une nouvelle solution buvable Semintra° de telmisartan, plus concentrée à 10 mg/ml, est référencée en centrale depuis quelques semaines dans une nouvelle indication : le « traitement de l'hypertension systémique ou artérielle (HTA) ». La posologie — de 2 mg/kg/j – est doublée par rapport à celle de la solution buvable à 4 mg/ml de telmisartan indiquée, depuis 2013, pour « réduire la protéinurie associée à l'insuffisance rénale chronique des chats ». À l'origine de ces développements, Boehringer Ingelheim s'est d'ailleurs assuré de la bioéquivalence des deux formulations, de manière à pouvoir extrapoler les résultats des essais cliniques réalisés avec la solution à 4 mg/ml à celle, 2,5 fois plus concentrée, à 10 mg/ml.

Pas d'essai comparatif contre l'amlodipine

En médecine humaine, les sartans sont d'abord indiqués comme antihypertenseur. D'ailleurs, Boehringer Ingelheim commercialise déjà de longue date le telmisartan (Micardis°) comme traitement de l'hypertension artérielle chez l'homme. Les sartans sont des antagonistes de l'angiotensine II avec une action ciblée sur les récepteurs AT-1 à l'origine de la vasoconstriction et de l'hypertension. Ils agissent comme des « antihypertenseurs » et non comme des hypotenseurs. En pratique, l'effet des sartans est donc minime sur des individus normotendus, alors qu'il est plus élevé sur les chats hypertendus.

En médecine vétérinaire, Ceva commercialise déjà comme traitement de l'hypertension féline un inhibiteur des canaux calciques, les comprimés d'amlodipine Amodip°. Les modes d'action sont donc différents. Malheureusement, aucun essai clinique (publié) n'a comparé l'efficacité du telmisartan Semintra° versus l'amlodipine Amodip°.

Sous-diagnostiquée, l'HTA toucherait jusqu'à un chat sur cinq de plus 7 ans

Pour le lancement de Semintra°, Boehringer Ingelheim rappelle d'abord que l'hypertension artérielle (HTA) est fréquente et très largement sous-diagnostiquée. Fréquente : « jusqu'à un chat sur cinq âgé de plus de sept ans peut en souffrir ». Sous-diagnostiqué : « 54 % des praticiens jugent son diagnostic difficile. 20 à 30 % ne sont pas équipés pour mesurer la pression artérielle systolique ».

Normes internationales sur l'hypertension féline

Un dépistage précoce est pourtant recommandé. Car l'hypertension artérielle est associée à des lésions dans des organes sensibles à la pression artérielle : les reins — « les deux tiers des chats insuffisants rénaux chroniques (IRC) sont aussi hypertendus » —, le cerveau, le cœur, les yeux.

Le lien est aussi fort entre hypertension et hyperthyroïdie. 14 % des chats diagnostiqués hyperthyroïdiens sont aussi déjà hypertendus. Et un quart de ceux traités contre l'hyperthyroïdie deviennent hypertendus dans les six mois suivants.

Recommandations internationales de dépistage de l'hypertension féline

Une dose de telmisartan à 2 mg/kg/j contre l'hypertension

Pour le telmisartan, de nombreuses études précliniques ont été réalisées à des doses comprises entre 1 et 3 mg/kg (une ou deux fois par jour selon les doses) avant de retenir la dose de 2 mg/kg/j en une seule prise par jour.

La biodisponibilité est de 30 % à jeun avec une absorption rapide (20-30 minutes) et probablement un cycle entérohépatique. La demi-vie d'élimination est de l'ordre de 8 heures (sans effet d'accumulation, même sur les sujets IRC). Cela justifie une prise unique par jour sans tenir compte d'une administration à jeun ou avec les repas. L'alimentation peut toutefois diminuer légèrement la biodisponibilité et retarder le pic d'absorption (Cmax). Mais cela n'a pas d'incidence thérapeutique. Car l'affinité du telmisartan pour les récepteurs AT1 est très forte et de longue durée.

L'objectif du traitement est d'obtenir une pression artérielle normale ciblée entre 120 et 140 mmHg selon le résumé officiel des caractéristiques du produit (RCP) de Semintra°, ou en dessous de 150 mmHg selon l'essai clinique qui supporte cette indication.

Après 4 semaines de traitement ou en cas d'hypotension (< 120 mmHg), la dose peut être réduite par palier de 0,5 mg/kg, sans aller en dessous de 1 mg si le chat hypertendu est aussi insuffisant rénal chronique, ce qui reste un cas fréquent.

En pratique, dans l'essai clinique terrain européen, la dose de 2 mg/kg/j a été conservée dans presque 80 % des cas.

Entre 50 et 60 % des chats hypertendus en dessous de 150 mmHg

Deux essais terrain multicentriques comparatifs contre placebo ont été réalisés avec la solution à 4 mg/ml, l'un en Europe (51 cliniques vétérinaires dont 9 en France), le second aux USA. L'essai européen inclut presque 300 chats hypertendus (≥ 160 mmHg) répartis en deux groupes inégaux, 194 traités et 100 placebo. Ses résultats détaillés viennent d'être publiés dans le Journal vétérinaire de médecine interne (voir ce lien).

A l'inclusion dans l'essai, la tension artérielle moyenne est de 179 mmHg. Les chats sont traités à l'aveugle à la dose est de 2 mg/kg/j (ou l'équivalent en placebo) en une seule prise par jour pendant 28 jours. Le telmisartan permet de réduire, en moyenne la tension de 19 mmHg en 14 jours et de 25 mmHg en 28 jours (versus une réduction avec le placebo de 9 mmHg à J14 et 11 mmHg à J28). Environ la moitié des chats traités présentent ainsi une pression artérielle sous le seuil de 150 mmHg (voir figure principale). Le placebo obtient le même résultat pour un quart des chats de ce groupe.

Puis, l'aveugle est levé. Les chats traités par le telmisartan sont conservés dans l'essai. Le traitement est prolongé sur 90 jours supplémentaires, à la même dose de 2 mg/kg/j pour 78 % des chats ou à une dose réduite à 1,5 mg/kg pour seulement 22 % des chats.

Baisser la pression… de 25 mmHg, voire plus encore

Le telmisartan maintient, entre J28 et J120, une tension moyenne environ 26 à 28 mmHg en dessous de la tension initiale. Le taux de chats présentant une pression en dessous du seuil de 150 mmHg se stabilise autour de 60 %.

L'essai américain, sur 288 chats hypertendus, est à une dose différente : 1,5 mg/kg/12 heures pendant 14 jours puis 2 mg/kg/j en une prise entre J14 et J28. La réduction est alors de 23 à 24 mmHg à J14 et J28 dans le groupe traité (versus 7,5 mmHg pour le placebo).

Dans le RCP de Semintra°, les effets indésirables et les mises en garde du telmisartan prescrit à 2 mg/kg lors d'hypertension sont les mêmes qu'à 1 mg/kg pour les chats insuffisants rénaux.

• Une hypotension transitoire peut être observée. Une surveillance de la pression artérielle est recommandée chez les chats atteints d'hypertension.
• Une diminution des érythrocytes (anémie ?) a pu être observée.
• Les effets indésirables fréquents [1 à 10 %] correspondent à signes digestifs légers et transitoires (vomissements et diarrhées).
• Plus rare [0,01 à 0,1 %], il est observé une élévation des enzymes hépatiques (ALT).
• Le telmisartan reste contre-indiqué chez les chattes gestantes et allaitantes par manque de données.

Un flacon de 35 ml à 50 € HT en centrale

A 10 mg/ml, le telmisartan est une molécule lipophile diluée ici dans une solution orale visqueuse conditionnée dans un flacon plastique de 35 ml avec une seringue doseuse. Il est référencé en centrale autour de 50 € HT en prix d'achat vétérinaire. A 2 mg/kg (0,2 ml/kg), un flacon de cette taille permet de traiter un chat hypertendu de 5 kg pendant plus d'un mois (35 jours). Une fois entamé, le flacon se conserve d'ailleurs 6 mois après la première ponction.

Semintra° à 4 mg/ml reste évidemment commercialisé en flacons de 30 ml et 100 ml pour les chats insuffisants rénaux chroniques à un prix de traitement au mg au final assez proche de la solution à 10 mg/ml.