10 août 2015

L’amoxicilline critique ? Les aminopénicillines (ou pénicillines A) vont-elles être définitivement classées l’an prochain avec les céphalosporines de troisième et quatrième générations (C3G/C4G) et les fluoroquinolones dans la « catégorie 2 » des antibiotiques vétérinaires critiques « à risque élevé pour la santé humaine » ?

L’Agence européenne du médicament commence une réflexion sur cette question en vue d’une recommandation pour le second trimestre 2016.

Un spectre (trop) élargi aux entérobactéries

Dans cette attente, fin 2014, cette agence a déjà provisoirement classé ces pénicillines à spectre large dans la catégorie 2 des antibiotiques critiques avec les C3G/C4G. Pourquoi ?

C’est le spectre élargi aux entérobactéries Gram négatif qui est la principale caractéristique de ces molécules mais qui pose aussi problème. Car ces pénicillines ne sont pas actives contre les germes BLSE (producteurs de bêtalactamases à spectre étendu), c’est-à-dire résistants aux C3G/C4G. L’association avec un inhibiteur des bêtalactamases comme l’acide clavulanique n’y change rien. Et c’est bien la résistance des entérobactéries BLSE qui est aujourd’hui la première préoccupation pour les médecins.

La diffusion rapide des germes BLSE

L’usage très fréquent de l’amoxicilline en première intention, aussi bien chez les animaux qu’en médecine humaine (où c’est de loin le premier antibiotique prescrit), est donc suspecté de faciliter la diffusion rapide de ces résistances chez les animaux comme chez l’homme. D’autant que ces résistances diffusent bien entre des bactéries de différentes espèces animales, de l’homme ou de l’environnement, notamment entre les colibacilles commensaux et les pathogènes.

Un classement en catégorie 2 des aminopénicillines conduirait probablement à appliquer des restrictions similaires à celles des C3G/C4G et des fluoroquinolones : un usage en seconde intention, si possible après un antibiogramme. Mais cela ne serait sans doute pas avant 2017.

Une première classification fin 2014

Classification des antibiotiques en catégories 1, 2 ou 3 (ou non classés)

Trois agences sanitaires européennes, l’agence du médicament, l’Autorité de la sécurité alimentaire (EFSA) et de l’Agence de la santé humaine (e-CDC) ont donc déjà en décembre 2014 proposé une catégorisation vétérinaire des antibiotiques classés comme dits « critiques » ou « hautement critiques » pour la médecine humaine selon l’organisation mondiale de la santé (OMS).

 Trois catégories à risque « faible », « élevé » ou « à proscrire »

Ce rapport classe les antibiotiques « critiques » pour la médecine humaine en trois catégories pour la santé animale.

1. Pour ceux de catégorie 1, le risque d’un usage vétérinaire est jugé « faible » pour la santé publique.
2. Ceux de catégorie 2 sont à l’inverse à « risque élevé ».
3. Enfin, ceux de la catégorie 3 correspondent à des antibiotiques sans AMM vétérinaire et de recours chez l’homme. Ils sont évidemment à proscrire chez les animaux sauf nécessité absolue pour les animaux de compagnie (voir tableau ci-dessus).

De nombreux antibiotiques vétérinaires, comme les céphalosporines de premières générations (la céfalexine) ne sont pas classés comme critiques chez l’homme par l’Organisation mondiale de la santé. Ils ne sont donc ni examinés ni catégorisés dans ce rapport. 

La catégorie 1 à risque faible

Dans la catégorie 1 des antibiotiques à faible risque, les agences inscrivent donc :

• Les pénicillines à spectre étroit des groupes G (benzylpénicilline, pénéthamate), V (phénoxyméthylpénicilline) et M (intramammaires, oxacilline, cloxacilline…),
• Les macrolides, y compris les macrolides injectables récents longue action pour bovins et porcins,
• Les tétracyclines,
• Les polymyxines, surtout la colistine,
• La rifaximine avec un usage vétérinaire intramammaire très restreint.

La catégorie 2 des antibiotiques critiques

Sans surprise, la catégorie 2 des antibiotiques à risque élevé inclut au moins :

1. Les fluoroquinolones (marbofloxacine, enrofloxacine et autres « oxacines »),
2. Et les C3G/C4G, le ceftiofur, la cefquinome en productions animales ou la céfovécine pour les chiens et les chats. Les formes intramammaires sont toutefois exclues de la catégorie 2 (Cobactan° LC, Virbactan° et Pathozone°).

Les surprises de la catégorie 2

Plus surprenant, dans l’attente d’une analyse plus approfondie, la catégorie 2 s’est étendue aussi provisoirement aux aminosides et aux aminopénicillines (amoxicilline avec ou sans acide clavulanique et ampicilline). En 2014, les experts manquaient de données pour se prononcer sur leur classification définitive. Comme pour l’amoxicilline, c’est la pression de sélection des aminosides exercée sur les entérobactéries qui conduit à les classer temporairement en catégorie 2.

Le doute sur les céphalosporines de premières générations

Les céphalosporines de première et seconde générations (C1G/C2G), très utilisées chez les animaux de compagnie (avec la céfalexine) et dans les intramammaires, ne sont pas examinées dans ce rapport. Car elles ne sont pas classées comme antibiotiques critiques pour la santé humaine par l’OMS. Toutefois, le rapport indique que toutes les céphalosporines ont le même large spectre que les C3G/C4G, notamment contre les entérobactéries. Cela les rapproche donc du cas des aminopénicillines.

Décret « antibiotiques critiques »

Pour la France, le projet d’arrêté qui listera les antibiotiques critiques ne comprend, pour le moment, que les fluoroquinolones et les C3G/C4G (intramammaires inclus). Des restrictions à leur usage sont prévues dans un projet de décret « antibiotiques critiques ». L’antibiogramme devrait y être exigé lorsqu’il est possible de le réaliser. La prescription-délivrance au comptoir sans examen clinique deviendra interdite.

La catégorie 3 « à réserver à la médecine humaine »

Pour les molécules de catégorie 3, des antibiotiques sans AMM vétérinaire, déjà de recours et réservés à la médecine humaine, leur usage est à toujours à éviter sauf « absolue nécessité ». Dans ce cas, l’usage ne peut être toléré que dans le cadre strict de la cascade chez les seuls animaux de compagnie pour des traitements curatifs individuels. Il s’agit entre autres des carbapénèmes…

Les non-classés : florfénicol, tiamuline, spectinomycine, acide fusidique…

Les phénicolés, les pleuromutilines, la spectinomycine, les nitro-imidazolés… ne sont pas classés du fait que ces classes ne sont pas critiques pour la médecine humaine selon l’OMS. Ils pourraient donc être implicitement considérés comme à risque faible et donc dans la catégorie 1. L’Agence européenne du médicament a d’ailleurs répondu en ce sens pour les pleuromutilines aux observations qui lui ont été faites sur ce point.